在臨床試驗的稽查，包括核查過程中，對于有盲法的試驗，針對其如何維持盲法，保證整個試驗在過程中沒有破盲都是非?？粗氐?。

特別是一些主要療效指標是一些主觀評估，比如說日記卡或者癥狀量表做為其主要的療效終點時，是否在全程中保持了盲態(tài)，這點就相當重要了，畢竟這很可能直接影響到試驗的療效與不良事件的結(jié)果評估。

常見的操作模式主要有兩種，一種是分非盲團隊與盲態(tài)團隊，另一種是雙盲，試驗藥物表面上看不出來區(qū)別，這種情況下主要是盲態(tài)團隊。

但在實踐過程中，對于第一種情況，其實是非盲團隊全程參與，但有的時侯盲態(tài)與非盲態(tài)團隊均出自同一個申辦方或CRO，只是由不同的人員執(zhí)行，盡管盲態(tài)保持SOP或者手冊會明確規(guī)定兩者不能交流，但如果兩者的高層領(lǐng)導都是同一個，會不會造成盲底的泄露呢？從而導致評估結(jié)果朝著試驗組那個方向去變好呢？監(jiān)管機構(gòu)在核查，或者第三方在做稽查時，對于這個問題是如何考量的呢？

要再深入一點了解這個問題，我們需要先了解盲態(tài)與非盲團隊試驗設(shè)盲的基本流程。

設(shè)盲的基本流程

一般來說，現(xiàn)在的試驗如果設(shè)盲主要分為以下幾個步驟：

1、獨立統(tǒng)計師生成盲底

2、獨立統(tǒng)計師，生產(chǎn)方或貼標方根據(jù)盲底進行貼標，包裝，雙人核對，獨立QA進行見證

3、貼標完成后封存盲底

4、藥物到達中心后，研究者隨機藥物編號，處方

5、獨立的藥房管理者發(fā)藥

6、非盲人員領(lǐng)藥，配藥

7、非盲人員回收藥物，銷毀藥物

8、非盲CRA清點藥物，做好藥物管理

根據(jù)以上的這個流程，盲法發(fā)生泄露主要可能在2個環(huán)節(jié)

1、生產(chǎn)包裝環(huán)節(jié)

2、研究中心分藥，配藥，清點環(huán)節(jié)

生產(chǎn)包裝如果有嚴格的SOP約束，加上電子系統(tǒng)生成痕跡，獨立的盲底只由獨立統(tǒng)計師發(fā)送給獨立的包裝人員，包裝期間有獨立的第三方QA全程監(jiān)管，每次導出或發(fā)送均有留痕，包括電子文檔保留能證明打開的次數(shù)與導出的次數(shù)，紙質(zhì)文檔能及時進行封存，有完善的SOP與盲法維持的支持，基本上就可以保證流程的穩(wěn)健。

研究中心的分藥，配藥，清點環(huán)節(jié)，主要還是靠流程制度上進行約束，比如說嚴格限制非盲人員與盲態(tài)人員在治療組分配上的交流，嚴格從程序上進行物理隔離，盲態(tài)與非盲CRA均有自己獨立的監(jiān)查體系，時間上不重合，匯報上不重合，非盲人員相關(guān)的有盲法信息的內(nèi)容不泄露給盲態(tài)人員，基本上就能保證盲態(tài)的執(zhí)行。

以上主要講的體系支持，主要也是靠體系與流程上的程序來保證盲態(tài)。這時，有人就要說了，你講了這么多，還是沒有回答之前的問題，如果申辦方盲態(tài)與非盲團隊高層領(lǐng)導是同一個人，包括獨立統(tǒng)計師也是申辦方的，非盲藥物包裝也是申辦方的人員，非盲CRA與項目經(jīng)理都申辦方的，如果高層領(lǐng)導說你把盲底或者把某個病人的治療組告訴我，他們私底下告訴了，怎么辦，那不就破盲了？監(jiān)管機構(gòu)包括稽查如何發(fā)現(xiàn)呢？不好發(fā)現(xiàn)啊！

監(jiān)管機構(gòu)或稽查對破盲的考量

系統(tǒng)包括流程能解決的其實是能留痕的問題，比如說查看盲底，導出盲底，封存紙質(zhì)盲底，但是解決不了口頭告知這種事情。

就像監(jiān)管當局也沒有辦法要求所有的記錄都用攝像機記錄一樣，這個主要還是依靠申辦方與運營方的自律與流程體系。

但是如果真的發(fā)生上述說那種事情監(jiān)管機構(gòu)或稽查怎么發(fā)現(xiàn)呢？

首先，監(jiān)管或稽查也不是神，不是偵探，更多的是從體系上或核查時細節(jié)來看。

除了前面說的申辦方自己保持盲法的體系建設(shè)所做的所有工作及留存的文檔查閱（實際上就見過國家局要求IWRS系統(tǒng)導出所有用名，權(quán)限及導出記錄，郵件記錄等要求查閱的情況），還會就整個體系上的邏輯來詢問申辦方與研究者是如何保持盲法。

具體到研究中心的核查，主要通過以下方式來考量

1、現(xiàn)場的訪談與現(xiàn)場的查看

2、主要指標的修改情況

3、不同組別的數(shù)據(jù)偏倚度

現(xiàn)場訪視與現(xiàn)場查看比較好理解，就是根據(jù)文件上設(shè)定的盲法流程通過訪問不同方，比如說盲態(tài)人員，非盲藥物管理員，非盲CRA等請他們說出在實際的工作中是如何執(zhí)行盲態(tài)的，從他們的回復中去交叉驗證盲態(tài)保持的情況，對于一些異常情況處置是如何分工合作，又比如，要求配液時需要保持盲態(tài)的，那研究中心具體做了哪些工作，比如說配液時間是否其他盲態(tài)人員不能進出，是否符合實際情況等，一一來驗證具體執(zhí)行的情況，從中發(fā)現(xiàn)有沒有泄露盲底。

主要指標修改情況指的就是假如申辦方高層通過某種途徑得到盲底，需要去干預結(jié)果時，或多或少在實際的情況中會出現(xiàn)不同組別相關(guān)的指標，比如說療效指標或安全性指標進行偏移時修改的情況，如果出現(xiàn)有類似的苗頭，需要現(xiàn)場訪談與書面證據(jù)結(jié)合，從中來推測是否有系統(tǒng)性的泄盲風險，從而更加深入地進行追查。

不同組別的數(shù)據(jù)偏倚度，即不同組別數(shù)據(jù)偏倚得非常厲害，就要明確是某個中心的情況，還是整個研究的情況，如果某個中心情況，需要詳細審查是否在過程中出現(xiàn)了盲底泄露情況，如果是整個試驗的情況，比如說試驗組依從性非常好，而對照組脫落率明顯升高，在整個試驗中都存在這種情況，就需要明確是否在試驗設(shè)計與流程安排上可能出現(xiàn)破盲的情況，從而造成事實上的破盲。

結(jié)語

由于不同試驗設(shè)計不同，不同藥物的特性不同，同時對照組也會由于治療手段的情況而出現(xiàn)不同的情況，從監(jiān)管當局的維度肯定不會給出一個統(tǒng)一的模板，更多的是原則性的要求，比如要求整個試驗中進行盲態(tài)的維持與保持。

這就為什么申辦方在設(shè)計時就要全盤邏輯上均要考慮到，監(jiān)管局不會明確限制盲底與非盲團隊來自同一個公司或團隊，但監(jiān)管當局估計會問同一個團隊的情況，高層是同一個的情況下，你項目團隊有哪些措施來保證高層不會施加影響力來知曉盲底。

是否高層知曉盲底，更多的應該是從知曉后的行動及數(shù)據(jù)的偏倚度來衡量是否造成了事實上的盲底泄露。

作者：博哥碎碎念